联合炎逆转录HIV疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在医护管理人员外周血里面面的HIV载比率进而极大某种程度上延缓癌症症医护管理人员的寿命，但HIV-1拉入努（latent reservoir）的实际上使得HIV在强大的炎生素治疗压力下仍得以持续感染（persistence），所以如何成之HIV-1拉入努已视作当当年治愈癌症症的首要身心。近年来学术研究管理人员致力于HIV-1功能开放性治愈（functional cure）的分析方法，旨在通过不同途径逐步缩小并就此清扫母体HIV拉入努，从而使得医护管理人员在里面面止cART后，HIV载比率能受益近十年控制而不暴发翻转。这其里面面最具潜力的分析方法之一被称作“shock and kill”，即通过开发和广泛应用高效极低毒的拉入逆转表征（latency reversing agents， LRAs）抑制拉入努细立方体会里面面的HIV-1当年HIV（provirus），使得静息平衡状态的拉入努细立方体会尽可能再次大比率脱氧核糖核酸HIV，为了让致细立方体会炎症效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答就此得以伤及并清扫。
然而，学术研究找到被给予厚望的LRAs虽然能在人体内和母体有效性抑制拉入的HIV-1，但拉入努细立方体会并没法受益减少。换言之，单纯只能靠LRAs以缩小拉入努的手段实际上理论和/或广泛应用上的不足。之后的学术研究找到，HIV-1拉入感染的细立方体会实际上一套特有的机制以炎击远距离，从而平稳了HIV拉入努的实际上。因此，借此HIV-1如何抑制细立方体会通路以减极低其幸存开放性（viability），以及如何突破此种抑制，对于全面优立体化“shock and kill”功能开放性治愈手段至关极为重要。
近日，Science Advances在线发表了新泽西州俄亥俄州立该大学Wexner医学里面面心Jian Zhu教授设计团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一创作者 Dawei Zhou）。学术研究找到，细立方体会幸存及细立方体会周期抑制激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1薄弱拉入感染细立方体会以免受远距离不可忽视极为重要抑制极为重要作用。
作为细立方体会生殖细胞极为重要的“哨点”分子会（checkpoint），PLK1在非分裂细立方体会里面面的功能，常常是策划抑制细立方体会幸存与炎凋亡多方面同样引人关注。Jian Zhu设计团队找到，HIV-1通过初始感染（de novo infection）和拉入抑制（reactivation from latency）两种HIV脱氧核糖核酸方式以外能显着减极低PLK1在HIV-1天然靶细立方体会——原代CD4+ T细立方体会里面面PLK1的蛋白质强调比率，同时找到HIV-1 Nef蛋白质策划了PLK1的蛋白质下调。学术研究管理人员全面揭示了Nef可通过唆使立方体内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）讯号通路下调PLK1的蛋白质总体。后续学术研究证明，HIV-1激活的PLK1蛋白质总体减极低得益于促进了蛋白质的SUMO立体化（SUMOylation），同时抑制了乙酰基立体化（ubiquitination）以及蛋白质酶复合体（proteasome）策划的脱水。SUMO立体化PLK1暴发入核并在核内聚集，平稳并减极低蛋白质总体的同时也增强了细立方体会幸存讯号（cell survival signaling）。
在此基础上，学术研究管理人员找到通过炎生素拮炎PLK1以及击打极低PLK1强调以外能有效性促进HIV-1诱导的细立方体会死亡，而在缺失HIV-1脱氧核糖核酸的细立方体会里面，PLK1的拮炎与击打极低以外未造成微小细立方体会死亡。此结果表明PLK1的实际上阻碍了HIV-1脱氧核糖核酸所诱发的CPEs，而突破此种阻碍，HIV得以有助于诱导细立方体会远距离。全面的学术研究表明，为了让LRAs以抑制拉入的HIV-1，PLK1的炎生素拮炎尽可能微小减少HIV-1阳开放性医护管理人员外周血静息CD4+ T细立方体会（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1拉入努的主要据点）里面面HIV拉入努的容比率（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1策划减极低拉入细立方体会生存开放性，炎击细立方体会死亡，平稳拉入努多方面不可忽视极为重要的抑制极为重要作用，而拮炎PLK1则可有效性专门设计HIV-1拉入努细立方体会的清扫，这对今后全面围绕HIV-1功能开放性治愈学术研究不可忽视了积极的指导极为重要作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌症HIV（oncovirus），但癌症症医护管理人员由于HIV，所致诱发产生大多癌症症定义开放性乳癌症（AIDS-defining cancers， ADCs）比如特瑞克甲状腺肿（Kaposi sarcoma， KS）、原发开放性里面面枢神经乳腺癌（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非早先乳腺癌（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括心脏病症（lung cancer）、肝病症（liver cancer）、口腔癌症（oral cancer）、癌症（ cancer）等在内的非癌症症定义乳癌症（non-ADCs， NADCs）。学术研究找到绝大部分上述乳癌症伴随有PLK1的异常下调，而PLK1如今已作为极为重要的乳癌症治疗抗肿瘤来来进行抑制剂研发和流行病学默许。因此，本学术研究的另一个亮点在于揭示了对于癌症症医护管理人员，联合PLK1抑制剂与cART来进行治疗的潜在可行开放性与极为重要含义。理想情况PLK1抑制剂一多方面尽可能突破HIV-1拉入细立方体会炎击远距离的固有机制，专门设计拉入努细立方体会的清扫，另一多方面也会遏制乳癌症的加剧与蔓延，不可忽视一箭双雕之药用价值。因此，今后的学术研究应着眼于母体实验及流行病学验证（clinical trials），评估PLK1抑制剂与cART联合使用的有效性开放性。
新泽西州俄亥俄州立该大学Wexner医学里面面心病理；也Jian Zhu教授为本文通讯创作者。博士后学术研究员Dawei Zhou为本文第一创作者。马萨诸塞该大学波士顿分校Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯乳癌症学术研究所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物科学学术新泽西州哈佛该大学Jay Bradner策划合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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