Nat Med：晚期肾癌免疫治疗此番不佳机制被揭密

胃透光线粒体胃癌（Clear cell renal cell cancer, ccRCC，最类似于的结核）是循环系统类似于的恶性病灶之一。目前应用于治治疗法中叶结核的免疫反应缓冲区类固醇本品如拉博利如意单抗（Keytruda）和纳武利堪单抗（Opdivo），可以通过受阻PD-1来减弱抗结核线粒体的免疫反应转发。

2018年，纳武利堪单抗重新组建伊匹单抗成为中叶胃透光线粒体胃癌标准化队内方案后，免疫反应治治疗法成为胃线粒体胃癌治治疗法的温门深入研究朝著。

2019月底，拉博利如意单抗重新组建阿昔替尼以及尼古拉斯鲁单抗重新组建阿昔替尼的医学Ⅲ期试验结果在新英格兰医学期刊陆续公开。这两个免疫反应缓冲区类固醇重新组建靶向本品方案分别在各自的抗病毒中会，表现借助于优于队内标准化方案舒尼替尼的相当大疗效。2019年4月，拉博利如意单抗重新组建阿昔替尼获得FDA和欧盟批复，应用于中叶胃线粒体胃癌队内治治疗法。

中叶结核举例来说对标准化治疗不会鼓动，PD-1缓冲区类固醇为治治疗法中叶结核造成了了稳固的新武器。在黑色素瘤和胃胃癌等胃胃癌中会，缓冲区类固醇对很强“高等位蛋白质负荷”，即DNA等位蛋白质量较大的病灶更为合理。整体而言，中叶胃透光线粒体胃癌虽等位蛋白质数量中会等，但对缓冲区类固醇的转发相比有限，深入研究人类学家们也不知其原因。此外，另一个更让人费解的差异是，在黑色素瘤和其它一些胃胃癌中会，病灶被大量免疫反应CD8 T线粒体表层，在病灶内演化成了炎性或“温”的自然环境，会对PD-1受阻的转发较好。但在中叶结核中会，CD8 T线粒体的高度表层则与HRS较高有关。

丹娜-法伯胃胃癌深入研究所的深入研究医护人员在对3项抗病毒中会接受免疫反应治疗法治治疗法的中叶结核病患者的病灶进行时分析后，确切了几种能够制约胃病灶对免疫反应缓冲区类固醇本品转发的外观上。这项深入研究在美国医学病灶总会（ASCO）年会的医学科学研讨会上公开发表，同时也公开发表在Nature Medicine上。

页面比如说：Nature Medicine

科学家们相信这项深入研究给予了有关结核基因型学及基因型与免疫反应系统粒子的极其重要线索，这对于假设哪些病患者有希望正因如此于免疫反应治治疗法本品可能会至关极其重要。

免疫反应治治疗法本品已被批复应用于结核的队内和二线治治疗法，但十分适应用于所有病患者。在这项深入研究中会，那些在其它子类的胃胃癌中会举例来说与免疫反应治治疗法转发或脑膜炎无关的外观上，在中叶胃透光线粒体胃癌中会的表现却十分如此。

深入研究医护人员分析了592个利用自曾参与PD-1受阻本品抗病毒的中叶结核病患者的病灶，使用全外显子组和RNA测序等新方法，来推断借助于病灶的原核生物体推移以及与病患者病灶如何鼓动本品无关的其它主因。

为了确切中叶结核线粒体的哪些外观上与对PD-1类固醇的转发或持续性无关，在分析这些病患者的病灶时，深入研究医护人员在结核线粒体原核生物体中会探寻可能会与病患者HRS（如无进展生存期和总生存期）无关的生物体一个大，如蛋白质推移、等位蛋白质、拷贝数推移等。

期刊第一译者David Braun耶鲁大学声称，在深入研究中会发掘出的最有趣的事情是，不同于其它子类的病灶，肿瘤病灶的一些外观上十分制约对PD-1类固醇本品的鼓动。例如，举例来说来说，掺入大量由胃胃癌无关DNA等位蛋白质造成了的新抗原的病灶，可能会会使病灶对免疫反应治治疗法的转发更加浓烈，但对肿瘤病灶并非如此。此外，即使肿瘤病灶被CD8免疫反应T线粒体深度表层（在其它子类胃胃癌中会这会造成对病灶浓烈的免疫反应拦截），本来这些结核病患者的HRS并无歧异。Braun说：“在结核中会，免疫反应学上的'温'病灶并会比'冷'病灶转发较好，这是一个更让人困惑的结果。”

HLA分子能向免疫反应系统面见抗原，很强个体特定基因型性，是制约一些胃胃癌子类转发的另一个主因，但也会制约中叶肿瘤病灶的免疫反应转发。期刊通讯译者Catherine Wu耶鲁大学说：“这也令我们非常困惑。我们以后假设病患者免疫反应系统对更多类抗原的面见和转发吸引力可能会与较好的HRS有关，但显然结核十分适合这种标准化框架。”

线粒体分裂推移负荷和HLA纯合性与PD-1受阻的医学HRS无关（页面比如说：Nature Medicine）

不过，显然有一些主因，可以阐释这种意料之外的观察结果。中叶胃病灶被CD8 T线粒体深度表层，尽管是免疫反应学上的“温”病灶，但它们对免疫反应缓冲区类固醇的转发也不浓烈。通过对肿瘤病灶原核生物体推移的全面分析后，深入研究医护人员发掘出，肿瘤病灶中会依赖等位蛋白质的PBRM1蛋白质，这种等位蛋白质与PD-1受阻治疗法可改善生存无关，并且肿瘤病灶中会还很强大量的9p21.3染色体片段局限性，而该片段的局限性与PD-1受阻的不良HRS无关。主要深入研究医护人员Sachet Shukla耶鲁大学阐释说：“我们相信这两个主因可以阐释为什么CD8 T线粒体表层并不会引起病灶对缓冲区受阻剂治疗法造成了转发，而在其它表现借助于CD8 T线粒体表层但不会上述染色体推移的胃胃癌子类中会则发挥作用免疫反应转发。”

抗PD-1治治疗法转发和脑膜炎与原核生物体的无关性（页面比如说：Nature Medicine）

主要深入研究医护人员、斯坦福大学该大学生理学教授Sabina Signoretti耶鲁大学相信这些发掘出表明，免疫反应T线粒体表层与病灶DNA改变（如PBRM1蛋白质的失活和9p21.3局限性的丰度）之间的粒子可能会是病灶对PD-1受阻造成了转发的极其重要制约主因，无论如何不仅在结核中会，在其它子类的病灶中会也是如此。

免疫反应表层和原核生物体外观上调节病灶对PD-1受阻转发的潜在粒子（页面比如说：Nature Medicine）

本文的共同通讯译者之一、斯坦福大学该大学的Toni Choueiri教授总结道 “这项深入研究为胃透光线粒体胃癌中会造成免疫反应转发和持续性的免疫反应原核生物体功能给予了极其重要见解。所造成了的详细的医学、原核生物体、磷酸化组学和免疫反应生理学数据也将为胃胃癌免疫反应医学界给予他所的资源。因此，这项工作对于正在进行时的精准医学和免疫反应病灶学深入研究至关极其重要，有助于检验哪些病患者可能会对当前治疗法造成了转发，而且也为助力将来开发关键在于脑膜炎性的不合理重新组建治疗法给予了基本数据。”

完整借助于处：

Braun, D.A., Hou, Y., Bakouny, Z. et al. Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates responseto PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma. Nature Medicine (2020)