Protein Cell ：姜海/张雷合作推断出新型原癌基因以及Hippo通路新调控因子SHANK2

癌肝细胞中都原突变序列的一个重要应答方式是通过所在性染色体分段的局域缩减到，获得突变拷贝数的降低。经典原突变序列如c-Myc、HER2、SKP2等都是主要通过这种方式应答。然而，性染色体的分段缩减到并不是一个精准的现实生活，绝大多数骨髓中都都会出现原突变序列附有约的几个甚至上百个突变被附带缩减到的现象（co-amplification）。因此，对于骨髓中都的一些性染色体缩减到分段，哪些是涡轮骨髓的原突变序列，哪些是被附带缩减到的突变，目前结论仍不清楚。

针对这一关键问题，一个较为恰当的推断是，由于原突变序列缩减到是骨髓的内在；也发考量，因此它的缩减到应该出现在所有带有该性染色体分段缩减到的骨髓采样中都。因此，有系统地统计分析骨髓中都某一；也癌性染色体分段上各个突变的缩减到频率，其中都缩减到最为时常的突变似乎是增进骨髓的原突变序列。然而，先前结核病突变缩减到的生物学研究数据集少且混杂，根本无法提供足够多的采样量以保证上述统计分析的分辨率。

有约期骨髓突变分组数据集的积累为解析这一关键问题提供了取而代之机遇。2020年7年末13日，清华大学小分子肝细胞生物学卓越创新中都心（生化与肝细胞所）姜海课题分组与肝细胞小分子生物学卓越创新中都心的张雷课题分组携手在Protein &Cell杂志上发表文章“SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling”，首次推测自闭症有系统突变SHANK2是一个先前相符的原突变序列并投身于Hippo讯号自营催化反应。

姜海课题分组从COSMIC骨髓突变分组数据集库中都，汇总了所有亚基编码突变在一万四千多个骨髓突变分组中都的缩减到状况，并与各个突变所在的性染色体分段顺利完成比对，生成了高分辨度的骨髓突变缩减到——性染色体编码位置的对照数据集分组。在此思路，对各个性染色体缩减到分段中都的原突变序列顺利完成了预期。这些统计分析推测，11q13是人类骨髓中都缩减到第二时常的性染色体分段，然而其中都缩减到频率最高的不是传统上所并不认为的肝细胞周期催化反应因子Cyclin D1（CCND1），而是先前并未被推测有；也癌依赖性的SHANK2突变，缩减到后者的骨髓采样的比率是前者的有约两倍。这示意SHANK2似乎是一个取而代之潜在原突变序列。

巧合的是，张雷课题分组在果蝇中都筛选HIPPO讯号自营的新催化反应因子时，推测SHANK2的共同点突变在果蝇中都过暗示后，引起了极为显着的HIPPO自营失活、肝细胞所致增殖的表型。这示意SHANK2似乎通过干扰HIPPO自营，从而增进肝增殖和结核病引起。融合这一推测，姜海课题分组在哺乳动物肝细胞中都深入统计分析了SHANK2的；也肝增殖震荡，利用多个小鼠骨髓模型得出结论了SHANK2的；也骨髓震荡，验证了SHANK2催化反应HIPPO自营的技能，并阐述其小分子中都间体。生物学研究声称，SHANK2通过其PDZ结构域持续性地融合ARHGEF7，使其不用与LATS1融合，导致后者对YAP激酶素质的减缓。删减PDZ结构域后，SHANK2暂时能够消除HIPPO自营活性，并且夺去了；也骨髓技能。

此外，在SHANK2过暗示的骨髓肝细胞系中都，敲减SHANK2可以直至HIPPO自营活性，并且完全消除肝增殖以及裸鼠内的成瘤技能。这示意SHANK2似乎是一个取而代之潜在治疗途径。由于在成年人中都SHANK2仅在神经系统中都暗示，不投身于外周分组织正常肝细胞的增殖，因此作为一个潜在的治疗途径，似乎可以利用血脑屏障，构建低毒性的结核病治疗。

SHANK2作为自闭症有系统突变，先前的生物学研究主要聚焦于其在神经系统中都的依赖性。该项生物学研究首次推测SHANK2是一个先前相符的原突变序列。该项生物学研究还声称，SHANK2是一个有机体上温和的HIPPO自营催化反应因子，并指出了骨髓肝细胞逃逸HIPPO抑癌震荡的新途径。

据悉，姜海课题分组的博士生徐亮是第一原作者，张雷课题分组的李培学、丰雪和卢仪顺利完成了果蝇中都的生物学研究计划，姜海和张雷是该项生物学研究的共同通讯原作者。

比如说的是，尽管一直以来CyclinD1被并不认为是11q13上的主要涡轮考量，11q13缩减到的骨髓在临床上对CyclinD-CDK4/6消除剂并不敏感性。有约期发表的一项骨髓采样的亚基染色生物学研究也推测，有约80%的缩减到11q13的食管癌采样中都过暗示SHANK2，而同样的11q13缩减到采样中都仅25%过暗示Cyclin D1，这些生物学研究示意11q13分段似乎共存额外的、独立于CyclinD1的涡轮考量。该项生物学研究通过有系统地统计分析上万个骨髓采样中都的突变缩减到状况，并融合突变的性染色体适配，推测SHANK2可以补上这一似乎性。除了SHANK2以外，骨髓其余性染色体缩减到分段还共存有一些潜在的新型原突变序列。值得注意方法也可用于骨髓性染色体删减区的抑突变序列等有系统关键问题的生物学研究。

原始出处：

Liang Xu, Peixue Li, Xue Hao, et al.SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling.Protein Cell. 2020 Jul 13. doi: 10.1007/s13238-020-00742-6.