J Clin Invest：揭示USP9X去泛素立体化ALDH1A3并维持GCSs的间充质特性

中空母细胞会瘤（GBM）是最常见和破坏开放性的脑部恶开放性，其特征在于广泛的内异质开放性。尽管早先在多来展开放射治疗方面取得了进展，但GBM患儿的结果几乎引人郁闷。GBM拥有一个细胞会亚群，称为GBM小鼠会（GSCs），具自我备份活开放性和多向分化想像力以及开端能力也。因此，迫切需要探索针对GSC的新放射治疗策略。并且，醛脱氢酶（ALDH）超家族举例来说19种酶，它们将内源和外源醛代谢成相应的衍生可作。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，参与人体细胞会的各种生理更进一步。越来越多的确凿表明，ALDH1A3在癌症小鼠会（CSCs）中的表现出新高活开放性，并冲击这些细胞会内的各种生可作学特征。在GBM中的，已发现ALDH1A3作为维持间充质（MES）GSC的自我备份和致瘤开放性的关键分子。然而，MES GSCs中的ALDH1A3心理因素的机制几乎是神秘的。2019年4月8日，南京医科大学第一医学院王慧博一个团队等人在The Journal of Clinical Investigation上发表题为“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的文章，发现USP9X是一种其实的DUB，可调控ALDH1A3多谷胱甘肽化和稳定化。并且，USP9X是计算ALDH1A3hi MES GSCs富集的关键分子，是MES GSCs自我备份和致瘤开放性所必需的。同时还评估了USP9X抑止对患儿来源的MES GSC猫狗复制三维的潜在治果。为了已确定ALDH1A3抗原是否被谷胱甘肽 - 糖类系统（UPS）译者后依靠，研究者技术人员首先用作放线菌酮（CHX）阻断抗原质从头合成并HEK293T细胞会和正常人星形中空细胞会（NHAs）中的的ALDH1A3抗原质准确度。实际上，ALDH1A3在CHX处理方式的8小时内日益副产可作并几乎监测不到。此外，用糖类药可作MG-132处理方式细胞会导致ALDH1A3抗原准确度祚着提高。这些数据表明ALDH1A3通过UPS副产可作。再一，研究者技术人员寻求检验负责ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并用作靶向HEK293T细胞会中的的98DUB的siGENOMERTF日文版展开RNAi审核。该研究者初始审核检验了与ALDH1A3强调无关的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293细胞会中的的ALDH1A3共强调时，发现只有USP9X必需与内源开放性ALDH1A3如此一来相互作用，从而或许USP9X是依靠ALDH1A3稳定开放性的祚着候选可作。为了测试这一点，将Flag上面的WT USP9X或催化失活的互补C1566A USP9X（在催化结构域的一个关键半胱氨酸中的携带点突变）转染到HEK293T细胞会中的。 WT USP9X而非C1566A互补的强调以剂量依赖开放性方式提高ALDH1A3抗原准确度，表明USP9X以举例来说其DUB活开放性的方式调控ALDH1A3。中空母细胞会瘤（GBM）小鼠会（GSC）的间充质（MES）亚型代表癌细胞会亚群，其因其相对波及开放性和对基本上临床的抗开放性而闻名。早先已提出新醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为维持GSC的MES特征的关键决定因素。然而，支持异常ALDH1A3强调的机制几乎引人注目。在该研究者中的，研究者技术人员发现谷胱甘肽特异开放性糖类9X（USP9X）是MES GSC中的ALDH1A3的其实去谷胱甘肽化酶。 USP9X与ALDH1A3相互作用，甘油并稳定化。此外，研究者结果祚示FACS分选的USP9Xhi细胞会富集具高ALDH1A3活开放性和有效致瘤能力也的MES GSC。USP9X的消耗掉祚着下调ALDH1A3，导致MES GSC的自我备份和致瘤能力也的丧失，这可以通过ALDH1A3的异位强调取得很大某种程度的拯救。此外，研究者技术人员还证明USP9X药可作WP1130作用于ALDH1A3副产可作并且在MES GSC衍生的特罗斯季亚涅齐猫狗复制三维中的祚示出新祚着的放射治疗药用价值。另外，USP9X与原发开放性人GBM样本中的的ALDH1A3强调强烈无关，并且对于具MES亚组的患儿具病因价值。总的来说，研究者结果揭示了USP9X作为ALDH1A3抗原稳定化的关键去谷胱甘肽化酶和GSC定向放射治疗的潜在各种因素。原始出新处：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019