Ann Neurol-早发vs晚发的加护肌无力，在基因组学上有何差异？

门诊关节炎是一种自身免疫性传染病，诊疗上显出为肌肉无力和易疲劳。约80%的门诊关节炎病患者都有针对轴突后肌肉内板的乙酰胆碱受体（AChR）的自身特异性。有趣的是，这些有AChR特异性的病患者在复发时有一个双峰方式也，要到期高峰在30岁数，最迟期高峰在70岁数。

要到诱发（EO）和最迟诱发（LO）的门诊关节炎具有明显的流行病学和病理学相似性。大多数EO病患者有以生发中的心为相似性的胸腺增生，而这些相似性在LO病患者中的不常见。此外，胸腺瘤相关的门诊关节炎是另一个独特的群体，这些病患者却是都有可检测到的AChR特异性和全身性传染病。这些仔细观察结果犹如的系统仍未解决，但多种不同的生物化学途径已被驳斥来解释EO和LO表达出来方式的门诊关节炎之间的多种不同。

近期的全蛋白质组关联研究成果（GWAS）找到了一些门诊关节炎的基因突变可能会碱基，透过了对潜在传染病系统的一瞥。这些研究成果表明，多种不同的基因突变可能会各种因素可能会有助于EO和LO门诊关节炎的复发系统。值得注意的是，主要组织相容性复合体（MHC）碱基内的多种不同多态性会导致EO和LO传染病。此外，通过GWAS也找到了MHC限于的几个可能会碱基；例如，TNIP1蛋白质临近的基因突变可能会相异与EO传染病有关，而TNFRSF11A蛋白质临近的相异则与LO传染病有关。尽管争得了初步争得成功，但门诊关节炎病病患者的GWAS值得注意意志不足，而且大多数可能会相异都属于非序列区。因此，门诊关节炎的大部分基因突变易感性仍有待阐明。

值得注意的是，通过GWAS确定的每个基因突变可能会碱基都还包括许多与传染病相关的合理蛋白质，需要全面的指导工作来确定对因果连锁反应有贡献的蛋白质。原先出现的证词表明，因果多态性很可能会通过蛋白质表达出来的变化而造成了功能现象，而且往往是以细胞核型式的方式。此外，这些因果相异可能会通过肝细胞循环调节远处蛋白质的表达出来。

近期牛津大学的 Lahiru Handunnetthi等人，开发计划了Priority Index，这是一种蛋白质组学原理，将细胞核型式特异的功能蛋白质组信息，如蛋白质表达出来和肝细胞组织，与GWAS的找到结合体，以确定传染病相关蛋白质。在这项研究成果中的，他们在以前的指导工作相结合，将Priority Index引入门诊关节炎的GWAS结果，以确定传染病相关蛋白质，并具体探索EO和LO门诊关节炎之间的多种不同。他们使用一种原先的蛋白质组原理，将门诊关节炎病病患者的蛋白质组广泛关联研究成果（GWAS）结果与细胞核型式的特定信息（如蛋白质表达出来方式也和启动子-增强子相互作用）结合体，以确定传染病相关的蛋白质。随后，进行了额外的蛋白质组调查，除此限于对313名健康人的表达出来定量分析，以透过系统上的见解。

根据GWAS相关的可能会相异，他们找到了与要到诱发关节炎病病患者之外相关的蛋白质，除此限于TNIP1、ORMDL3、GSDMB和TRAF3。

还找到，toll样受体4信号的调节器数在要到发传染病蛋白质中的富集（富集倍数（fold enrichment）=3.85，p=6.4 x 10-3）。相比之下，T细胞核调节器CD28和CTLA4只与最迟期复发的传染病有关。

在CTLA4蛋白质临近找到了两个因果多态性（rs231770和rs231735；后验概率= 0.98和0.91）。随后，我们显然这些因果相异导致CTLA4的较高表达出来（rs231735和rs231770分作rho=-0.66，p=1.28 x 10-38和rho=-0.52，p=7.01 x 10-22）。

这个研究成果的现实内涵在于：此研究成果中的找到的传染病相关蛋白质是许多学科的独特资源，除此限于诊疗医生、地质学家和制药业。与要到发和最迟发门诊关节炎相关的多种不同的生物化学途径对用药再借助的机会和未来用药开发计划的研究成果具有重要内涵。原文出处；Handunnetthi L, Knezevic B, Kasela S, Burnham KL, Milani L, Irani SR, Fang H, Knight JC. Genomic insights into myasthenia gris identify distinct immunological mechanisms in early and late onset disease. Ann Neurol. 2021 Jul 19. doi: 10.1002/ana.26169. Epub ahead of print. PMID: 34279044.